Planegg/Martinsried, 18. September 2023. Medigene AG (Medigene, das „Unternehmen“, FSE: MDG1, Prime Standard), ein Immuno-Onkologie-Plattformunternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es seinen Lead-Kandidaten für MDG2011 ausgewählt hat, eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T)-Therapie, die KRAS (Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog) G12V mit HLA-A*11 anvisiert und in Kombination mit der PD1-41BB-Kostimulations-Schalterprotein (CSP)-Technologie des Unternehmens entwickelt wird.

Die End-to-End (E2E)-Plattform von Medigene hat nicht nur einen, sondern drei KRAS G12V-HLA-A*11 TCRs erfolgreich generiert, die jeweils unterschiedliche, mehrere HLA-A*11-Subtyp-Erkennungsmuster aufweisen, die die Auswahlkriterien des Unternehmens für hochspezifische, sensitive und potenziell sicherere (3S) TCRs übertreffen. Nach dem Einsatz der proprietären Algorithmen von Medigene zur Bewertung der einzigartigen Eigenschaften jedes der 3S-TCRs, einschließlich Peptidspezifität, Tumorzellerkennung und Nebenwirkungen, hat das Unternehmen einen der 3S-TCRs als Lead priorisiert, um mit dem MDG2011-Programm in die präklinische Phase einzutreten.

„Der einzigartige Ansatz unserer E2E-Plattform zur Generierung und Optimierung von 3S-TCRs hat weiterhin die Erwartungen übertroffen, und wir freuen uns, mit der positiven Herausforderung konfrontiert worden zu sein, einen Lead aus drei starken Kandidaten für unser MDG2011-Programm auswählen zu müssen, das KRAS G12V-A11 anvisiert”, sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene.

„Die Auswahl dieses ersten mKRAS (mutiertes KRAS)-Lead-TCRs bestätigt weiter unsere Fähigkeiten, 3S-TCRs sowohl für Neoantigene als auch für Cancer-Testis-Antigene zu generieren. Durch die Kombination all unserer TCRs mit unseren PD1-41BB- oder CD40L-CD28-Kostimulations-Schalterproteinen sind wir weiterhin davon überzeugt, dass unser Ansatz konsequent TCR-T-Therapien der Spitzenklasse liefern wird, die zu verbesserten Ergebnissen für Patienten führen, die an schwer behandelbaren soliden Tumoren leiden. Wir freuen uns darauf, die ersten präklinischen Daten zu MDG2011 auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen im letzten Quartal 2023 zu präsentieren.”

Die E2E-Plattform des Unternehmens generiert weiterhin 3S-TCRs mit einzigartigen Attributen, die das Potenzial der TCR-T-Therapien von Medigene sowie die Entdeckungsforschungsbemühungen des Unternehmens erweitern. Ein solches Attribut ist die Identifizierung eines TCR-Kandidaten, der eine bi-spezifische Erkennung sowohl für die KRAS G12V- als auch die G12C-Mutationen zeigt. Gezielte TCR-Entdeckungsbemühungen in der Zukunft werden die Identifizierung eines optimalen KRAS G12C-spezifischen TCR-Leads ermöglichen. Die beiden verbleibenden KRAS G12V-A11 TCRs, die nicht für das MDG2011-Programm ausgewählt wurden, werden der KRAS-TCR-Bibliothek von Medigene für potenzielle zukünftige Programme hinzugefügt, die die Produktvision mit dem Profil jedes TCR abstimmen. Patente wurden für jeden der drei TCRs angemeldet.

MDG2011 ist das erste Programm der Pipeline-Erweiterung von Medigene in eine Bibliothek von Neoantigenen (auch als onkogene Treibermutationen bekannt), die mehrere KRAS-Mutationen und HLAs (humane Leukozytenantigene) umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • KRAS G12V-HLA-A*11 (MDG2011)
  • KRAS G12V-HLA-A*03 (MDG2012)
  • KRAS G12D-HLA-A*11 (MDG2021)

Diese TCRs werden mit den PD1-41BB- und/oder den CD40L-CD28-Kostimulations-Schalterproteinen kombiniert, um die Penetration, Proliferation, Persistenz und verbesserte zytotoxische Funktion der TCR-T-Zellen von Medigene zu verstärken und gleichzeitig die immunsuppressiven Effekte des Tumormikromilieus abzuschwächen.

Neoantigene sind tumorspezifische Antigene, die eine kritische Rolle für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren spielen. Diese Mutationen finden sich in vielen soliden Tumoren, und ihre Prävalenz variiert je nach Krebsart. Wichtig ist, dass diese Mutationen, falls vorhanden, in jeder Tumorzelle zu finden sind. KRAS-Mutationen sind als die häufigsten Onkogen-Mutationen in schwer behandelbaren soliden Tumoren weithin anerkannt und kommen in ~30% der soliden Tumore wie Bauchspeicheldrüsen-, Darm-, Gebärmutter- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vor. Die weltweite Inzidenz von soliden Tumoren, die KRAS-Mutationen exprimieren, wird auf über 300.000 Patienten geschätzt.

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Über Medigene AG

Medigene AG (FSE: MDG1) ist ein Immuno-Onkologie-Plattform-Unternehmen, das sich der Entwicklung von T-Zell-Therapien widmet, um Krebs wirksam zu bekämpfen. Seine End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren exklusiven und proprietären TCR-Generierungs- und -Optimierungstechnologien sowie auf Produkterweiterungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, best-in-class differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T)-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl auf Sicherheit als auch auf Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die firmeneigene Therapeutik-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen finden Sie unter www.medigene.com

Über Medigenes End-to-End-Plattform

Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren und T-Zellen im Kampf gegen den Krebs einzusetzen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien zur Erzeugung von T-Zell-Rezeptoren und deren Optimierung sowie Produkterweiterungstechnologien, um differenzierte TCR-T-Therapien der Spitzenklasse zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und -Optimierungstechnologien (z. B. allogene HLA (Allo-HLA)-TCR-Priming), sowie Produkterweiterungstechnologien (z. B. PD1-41BB- und CD40L-CD28-Kostimulations-Schalterproteine, Precision Pairing), um die Entwicklung differenzierter TCR-T-Therapien zu unterstützen. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, bestätigen weiterhin die Vermögenswerte und Technologien der Plattform.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren und T-Zellen im Kampf gegen den Krebs einzusetzen. Die Therapien von Medigene rüsten die T-Zellen des Patienten mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCR) aus und erzeugen so TCR-modifizierte T-Zellen mit einem verbesserten Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient zu töten.

Der Ansatz von Medigene zur Immuntherapie soll die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die vom Tumor induzierte Immunsuppression überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifikation mit tumorspezifischen TCRs und die anschließende Expansion der resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten rasch große Mengen tumorspezifischer T-Zellen erhalten, um ihren Krebs zu bekämpfen.

Über Medigenes PD1-41BB-Kostimulations-Schalterprotein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Zellen solider Tumore sind empfindlich gegenüber der Abtötung durch aktivierte T-Zellen, können dieser Abtötungsaktivität aber entgehen, indem sie inhibitorische Moleküle wie das Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf ihrer Oberfläche produzieren. Wenn dies geschieht, werden aktivierte T-Zellen, die PD-1 exprimieren, dem natürlichen Rezeptor für PD-L1, inaktiviert. Die Expression von PD-L1 ist ein adaptiver Immunresistenzmechanismus für Tumore, der ihnen helfen kann zu überleben und zu wachsen.

Der 4-1BB (CD137)-Kostimulations-Signalweg:

Effektive T-Zell-Immunantworten auf Antigene erfordern typischerweise sowohl eine primäre antigene Stimulation über den T-Zell-Rezeptor (TCR) als auch kostimulatorische Signale. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Signalweg zur Kostimulation und Verstärkung der T-Zell-Antworten.

Medigenes PD1-41BB-Schalterrezeptor wendet den Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen den Tumor, indem er die inhibitorische Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Daher liefert der Schalterrezeptor statt der Inaktivierung von T-Zellen ein aktivierendes Signal an TCR-T-Zellen. PD1-41BB-modifizierte TCR-T-Zellen proliferieren stark in Anwesenheit von PD-L1-positiven Tumorzellen und töten mehr Tumorzellen bei wiederholter Exposition ab. Zusätzlich ermöglichen diese Schalterrezeptor-Signale TCR-T-Zellen, besser bei niedrigen Glukosewerten oder hohen TGFß-Werten zu funktionieren, zwei Bedingungen, die für stark feindliche Tumormikroumgebungen charakteristisch sind.

Über Medigenes CD40L-CD28-Kostimulations-Schalterprotein

Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Homöostase. Die Signaldomänen des CD28-Moleküls bieten einen gut charakterisierten Signalweg zur Verstärkung von T-Zell-Proliferation und -Funktion. Das CD40L-CD28-Schalterprotein von Medigene ersetzt die Signaldomäne von CD40L durch die von CD28, wodurch die Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen verstärkt und die Suppression durch regulatorische T-Zellen verringert wird. Dadurch werden die Proliferation, Persistenz und Funktionalität von TCR-T-Zellen verbessert.