Planegg/Martinsried, 4. November 2023. Medigene AG (Medigene, das “Unternehmen”, FSE: MDG1, Prime Standard), ein Immunonkologie-Plattformunternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert neue präklinische Daten ihres MDG2011-Programms der führenden Kandidaten, die optimal angepasste Kirsten-Ratte-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-Mutation (mKRAS)-spezifische T-Zell-Rezeptoren (TCRs) gegen humane Leukozyten-Antigene (HLA) A*11 darstellen und die Fähigkeit ihrer proprietären E2E-Plattform demonstrieren, multiple verbesserte TCR-T-Therapien gegen mKRAS G12V A*11 zu generieren.

Das Poster mit dem Titel “A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor” ist auf der Website von Medigene verfügbar: https://medigene.com/science/abstracts/

“Der einzigartige Ansatz unserer End-to-End (E2E)-Plattform hat es uns ermöglicht, drei starke Kandidaten für unser MDG2011-Programm zu generieren, von denen wir einen priorisiert haben, der auf mKRAS G12V-HLA-A*11 abzielt und unsere Fähigkeit bestätigt, nicht nur für Krebs-Testis-Antigene, sondern auch für Neoantigene, beide validierte Ziele für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, optimale Affinitäts-TCRs zu identifizieren.” sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. “Weitere Bewaffnung und Verstärkung dieser TCR-T-Zellen mit Technologien wie dem PD1-41BB CSP zeigte eindeutiges Potenzial, die immunsuppressive Mikroumgebung solider Tumore zu überwinden, was zu verbesserten und anhaltenden Ergebnissen von TCR-T-Therapien bei schwer behandelbaren soliden Tumoren führt.”

Neoantigene (auch bekannt als onkogene Treibermutationen) stehen in Zusammenhang mit Mutationen, die allein ausreichend sind, um Krebs zu initiieren und aufrechtzuerhalten, wobei das KRAS-Gen zu den am häufigsten veränderten Mutationen in soliden Krebserkrankungen gehört. Bis heute wurden 21 sogenannte Missense-Mutationen (bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht werden) im KRAS-Gen identifiziert, wobei G12D, G12V und G12C die häufigsten sind. Angesichts der hohen Prävalenz verschiedener Mutationen innerhalb des KRAS-Gens und der Einschränkungen der derzeitigen therapeutischen Ansätze besteht ein ungedeckter Bedarf, gezielte Therapien weiter zu verbessern.

Die präsentierten Daten demonstrieren unter Verwendung eines hochdurchsatzorientierten Ansatzes die Generierung optimaler Affinitäts-TCRs, die das mKRAS G12V-Neoantigen, das von mehreren HLA-A*11-Subtypen präsentiert wird, durch Nutzung der einzigartigen E2E-Plattform des Unternehmens ins Visier nehmen, und zeigen die weiterführende in vitro-Charakterisierung hinsichtlich Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) der multiplen TCR-Kandidaten in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP.

Eine robuste Koexpression der rekombinanten TCRs (rTCRs) und des PD1-41BB CSP wurde für die drei TCR-Kandidaten demonstriert. Die TCRs zeigten eine exzellente Spezifität für das mKRAS G12V-Ziel, was durch die Freisetzung von Interferon-gamma (IFNγ) nur nach Stimulation mit mKRAS G12V-Zielen, aber nicht nach Stimulation mit natürlich vorkommendem wildtypischem KRAS verifiziert wurde. Jeder der drei TCR-Kandidaten wies ein einzigartiges peptidespezifisches Erkennungsmuster des G12V-Peptids präsentiert durch verschiedene HLA-A*11-Subtypen auf, was die feine Spezifität der selektierten TCR-Kandidaten unterstreicht.

Alle drei TCR-Kandidaten zeigten eine hohe Sensitivität und reagierten auf sehr niedrige Mengen des mKRAS-G12V-Peptids, das von antigenpräsentierenden Zellen pulsiert wurde, die mit variierenden Mengen des mKRAS G12V-Peptids behandelt wurden.

Darüber hinaus wurde nach Stimulation von TCR-exprimierenden T-Zellen mit Tumorzelllinien, die nur geringe Mengen des mKRAS-Antigens exprimieren, eine erhöhte IFNγ-Freisetzung beobachtet, und die Überlebensfähigkeit von mKRAS G12V-positiven Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft wurde nach Exposition gegen die T-Zellen, die eines der drei rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 zusammen mit PD1-41BB CSP exprimierten, begrenzt. Diese Effekte beschränkten sich auf mKRAS G12V-exprimierende Zellen, da Krebszellen mit wildtypischem KRAS nicht betroffen waren. Darüber hinaus wurde eine erhöhte und anhaltende Abtötungsfähigkeit von 3D-Tumorsphäroiden mit den selektierten TCR-Kandidaten detektiert, was die potente zytotoxische Aktivität gegen Krebszellen mit mKRAS G12V demonstriert.

Schließlich zeigten die drei TCR-Kandidaten jeweils ein günstiges Sicherheitsprofil. Keiner der TCRs erkannte HLA-Allotypen außer HLA-A11 in einem Panel von Zelllinien, die global verbreitete HLA-Allotypen exprimieren. Am wichtigsten ist, dass gesunde Zellen, die wichtige Gewebe oder Organe repräsentieren, bei Exposition gegen die TCR-Kandidaten keine IFNγ-Freisetzung auslösten, was bestätigt, dass die Zytotoxizität auf Krebszellen beschränkt ist, ohne Anzeichen von Toxizität für gesundes Gewebe.

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Über Medigene AG

Medigene AG (FSE: MDG1) ist ein Immunonkologie-Plattformunternehmen, das sich der Entwicklung von T-Zell-Therapien verschrieben hat, um Krebs wirksam zu eliminieren. Ihre End-to-End-Plattform, die auf mehreren proprietären und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien sowie Produktenhancement-Technologien basiert, ermöglicht es Medigene, bestmögliche, differenzierte TCR-T-Therapien für multiple solide Tumorindikationen zu schaffen, die für Sicherheit, Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit optimiert sind. Diese Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerprojekte. Weitere Informationen finden Sie unter www.medigene.com

Über die End-to-End-Plattform von Medigene

Die Immuntherapien von Medigene aktivieren die eigenen Abwehrmechanismen des Patienten, indem sie T-Zellen in den Kampf gegen Krebs einsetzen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien zur Erzeugung und Optimierung von TCRs sowie Produktenhancement-Technologien. Zur Plattform gehören mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogene-HLA (Allo-HLA) TCR Priming) sowie Produktenhancement-Technologien (z.B. PD1-41BB- und CD40L-CD28-Kostimulatorium-Switch-Proteine, Precision Pairing), um Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu adressieren. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen wie BioNTech und 2seventy bio bestätigen weiterhin die Assets und Technologien der Plattform. Weitere Informationen finden Sie in der jüngsten Veröffentlichung von Dolores J. Schendel, veröffentlicht in Frontiers in Oncology, Abschnitt Molekulare und zelluläre Onkologie: Evolution by Innovation als treibende Kraft zur Verbesserung von TCR-T-Therapien.

Über das PD1-41BB Costimulatory Switch Protein von Medigene

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Weg:

Zellen solider Tumore sind empfindlich gegenüber der Abtötung durch aktivierte T-Zellen, können dieser Abtötungsaktivität jedoch durch die Produktion inhibitorischer Moleküle, die als “Checkpoint-Proteine” bekannt sind, wie dem Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf ihrer Oberfläche, entkommen. Wenn dies geschieht, werden aktivierte T-Zellen, die den natürlichen Rezeptor PD-1 für PD-L1 exprimieren, inaktiviert. Die Expression von PD-L1 ist ein adaptiver Immunresistenzmechanismus für Tumore, der ihnen helfen kann, zu überleben und zu wachsen.

Der 4-1BB (CD137)-Kostimulationsweg:

Effektive T-Zell-Immunantworten auf Antigene erfordern neben der antigen-spezifischen Aktivierung über den T-Zell-Rezeptor auch Kostimulationssignale. Ein wichtiger Kostimulationsweg ist der 4-1BB-Weg. Die Interaktion von 4-1BB auf T-Zellen mit seinem Liganden 4-1BBL führt zu positiver Verstärkung der T-Zell-Aktivierung und hilft dabei, effektive, Gedächtnis bildende T-Zell-Antworten hervorzurufen. Die Kombination der Checkpoint-Inhibition über den PD-1-Weg mit der positiven Verstärkung über den 4-1BB-Weg könnte daher besonders vorteilhaft sein, um die Fähigkeit der T-Zellen zur Bekämpfung des Tumors zu maximieren.