Planegg/Martinsried, 23. August 2023. Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FSE: MDG1, Prime Standard), ein Immuno-Onkologie-Plattformunternehmen mit Fokus auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore, gibt heute die Erweiterung der IP-Lizenz für seine PD1-41BB- und CD40L-CD28-kostimulatorischen Schalterproteine bekannt, die ihre Anwendung auf zusätzliche Zelltypen und für die Verwendung in chimären Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapien ermöglicht (Patentnummer WO2017/162797A1). Die PD1-41BB- und CD40L-CD28-kostimulatorischen Schalterproteintechnologien von Medigene wurden von seinem Partner Helmholtz München entwickelt und exklusiv an Medigene lizenziert.

Mit der Erweiterung der IP-Lizenz um verschiedene Zelltypen über gentechnisch veränderte T-Zellen mit T-Zell-Rezeptoren (TCR-T) hinaus erweitert Medigene den potenziellen Einsatz beider kostimulatorischer Schalterproteine, die derzeit mit den spezifischen, sensitiven und sicheren T-Zellrezeptoren (TCR) des Unternehmens kombiniert werden, erheblich über T-Zellen hinaus auf verschiedene Zelltypen. Dies bietet die Möglichkeit, die Vorteile anderer Immunzellen zu nutzen und die Tumorzell-Abtötungsaktivität, Proliferation und Persistenz seiner TCR-basierten Therapien zu verstärken.

Darüber hinaus ermöglicht diese Erweiterung der IP-Lizenz es Medigene potenziell, die Wirksamkeit von CAR-T-Therapien bei Patienten zu verbessern, die rückfällig werden und auf frühere Therapielinien aufgrund der Hochregulation von PD-L1 bei bestimmten Krebsarten nicht angemessen ansprechen.

„Wir freuen uns sehr, unsere ausgezeichnete Zusammenarbeit mit Helmholtz München fortzusetzen und unsere IP-Lizenz zu erweitern, die es uns ermöglicht, die Anti-Tumor-Verstärkungen unserer PD1-41BB- und CD40L-CD28-kostimulatorischen Schalterproteine auf zusätzliche Zelltypen über TCR-T-Therapien hinaus auszudehnen“, sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene. „Darüber hinaus passt die Erweiterung dieser IP-Lizenz gut zu unserer mittel- bis langfristigen Strategie, uns auf die Behandlung solider Tumore zu konzentrieren. Wir zielen auch darauf ab, diese Technologie selektiv mit Unternehmen zu verpartnern, die nachgewiesene CAR-T-Expertise haben, um diesen neuartigen therapeutischen Ansatz weiterzuentwickeln. Dies kann neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen, die dazu beitragen könnten, derzeit ungedeckte Bedürfnisse bei schwer zu behandelnden Malignomen zu erfüllen.“

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Über Medigene AG

Die Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein Immuno-Onkologie-Unternehmen mit Projekten im späten präklinischen Stadium, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von Immuntherapien für solide Tumore konzentriert. Der Schwerpunkt liegt auf T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen (TCR-Ts) mit optimaler Sicherheit und Wirksamkeit gegen solide Tumore. Diese TCR-Ts sollen auch bei anderen Krebsindikationen eingesetzt werden können. Das Unternehmen hat die GMP-Herstellung für die ersten TCR-T-Therapieprodukte für die klinische Erprobung abgeschlossen. Weitere präklinische Produktkandidaten befinden sich in der Entwicklung. Die unternehmenseigene Plattform zielt auf die Entwicklung von TCR-Ts mit verbesserter Wirksamkeit und Sicherheit gegen solide Tumore ab – unter Verwendung der Immunsynapse zwischen T-Zelle und Tumorzelle, die durch MHC/Peptid-Erkennung geprägt ist. Weitere Informationen finden Sie unter www.medigene.de

Über Helmholtz München

Helmholtz München ist ein führendes biomedizinisches Forschungszentrum. Seine Mission ist es, bahnbrechende Lösungen für eine bessere Gesundheit in einer sich schnell verändernden Welt zu entwickeln. Interdisziplinäre Forschungsteams konzentrieren sich auf durch die Umwelt ausgelöste Krankheiten, insbesondere die Therapie und Prävention von Diabetes, Fettleibigkeit, Allergien und chronischen Lungenerkrankungen. Mit der Kraft der künstlichen Intelligenz und des Bioengineering beschleunigen die Forscher die Übersetzung für Patienten. Helmholtz München hat mehr als 2.500 Mitarbeiter und hat seinen Hauptsitz in München/Neuherberg. Es ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft und mit über 43.000 Mitarbeitern und 18 Forschungszentren die größte wissenschaftliche Organisation in Deutschland. Mehr über Helmholtz München (Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH): www.helmholtz-munich.de/en

Über Medigenes PD1-41BB-Kostimulations-Schalterrezeptor

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Zellen solider Tumore sind für die Abtötung durch aktivierte T-Zellen empfänglich, können dieser Abtötungsaktivität aber durch die Produktion inhibitorischer Moleküle, sogenannter „Checkpoint-Proteine“, wie dem Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf ihrer Oberfläche entgehen. Wenn dies geschieht, werden aktivierte T-Zellen, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren, inaktiviert. Die Expression von PD-L1 ist ein adaptiver Immunresistenzmechanismus für Tumore, der ihnen helfen kann zu überleben und zu wachsen.

Der 4-1BB (CD137)-kostimulatorische Signalweg:

Effektive T-Zell-Immunantworten auf Antigene erfordern typischerweise sowohl eine primäre antigene Stimulation über den T-Zellrezeptor (TCR) als auch kostimulatorische Signale. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur Kostimulation und Verstärkung der T-Zellreaktionen.

Medigenes PD1-41BB-Schalterrezeptor wendet den Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen den Tumor, indem er die inhibitorische Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Daher liefert der Schalterrezeptor anstatt T-Zellen zu inaktivieren, ein aktivierendes Signal an TCR-T-Zellen. PD1-41BB-modifizierte TCR-T-Zellen proliferieren stark in Anwesenheit von PD-L1-positiven Tumorzellen und töten mehr Tumorzellen bei wiederholter Exposition ab. Zusätzlich ermöglichen diese Schalterrezeptor-Signale TCR-T-Zellen, besser bei niedrigen Glukosespiegeln oder hohen TGFß-Spiegeln zu funktionieren, zwei Bedingungen, die für stark feindliche Tumormikroumgebungen charakteristisch sind.

Über Medigenes CD40L-CD28-kostimulatorisches Schalterprotein

Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Homöostase. Der CD40L (Ligand) ist ein Mitglied der Tumornekrosefamilie und wird hauptsächlich auf aktivierten T-Zellen exprimiert:

  • CD4+ T-Zellen, wo seine primäre Funktion in der T-Zell-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten besteht.
  • CD8+ T-Zellen und damit die Förderung ihrer Expansion und Differenzierung durch DCs.

CD40 ist auch auf B-Zellen vorhanden und wird auf dendritischen Zellen (DCs), Monozyten und Makrophagen sowie von nicht-hämatopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen exprimiert.

Die Expression von CD40 wurde in einer Vielzahl solider Tumoren wie Melanom, Prostata- und Lungenkrebs sowie in Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, der Zervix und der Ovarien bestätigt.

CD28 wird auf T-Zellen exprimiert und liefert kostimulatorische Signale, die für die T-Zellaktivierung und das Überleben erforderlich sind.

Somit spielt der CD40L/CD40-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.

Medigenes CD40L-CD28-kostimulatorisches Schalterprotein kann auf verschiedene Weise zu einer Verstärkung der zellulären Immunantworten beitragen:

  • CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, übermitteln ein Signal an die antigenpräsentierenden Zellen, das zu einer Hochregulation kostimulatorischer Moleküle und einer weiteren Stimulation optimaler T-Zellreaktionen führt.
  • CD40-exprimierende Tumorzellen können durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen unabhängig von einer MHC/Peptid-spezifischen Zielerfassung der Apoptose unterliegen.
  • CD40 kommt im TME des Tumorendothels vor, wo die Bindung an CD40L-CD28-modifizierte T-Zellen eine Hochregulation von Adhäsionsmolekülen ermöglicht und so die Infiltration von T-Zellen in Tumore verbessert.

Somit wirkt das CD40L-CD28-kostimulatorische Schalterprotein über DCs und andere Nicht-Tumorzellen und kann komplementäre Effekte zu anderen Schalterrezeptoren liefern, die ihre Wirkung hauptsächlich über PD-1-exprimierende T-Zellen entfalten.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt von Medigenes therapeutischen Ansätzen. Medigenes Immuntherapien helfen, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren und T-Zellen für den Kampf gegen den Krebs einzuspannen. Medigenes Therapien bewaffnen die körpereigenen T-Zellen des Patienten mit tumorspezifischen T-Zellrezeptoren (TCRs) und erzeugen so TCR-modifizierte T-Zellen mit einem verbesserten Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Immuntherapieansatz ist darauf ausgelegt, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die vom Tumor induzierte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre gentechnische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die anschließende Vermehrung der resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell signifikante Mengen an TCR-T-Zellen verabreicht werden, die gezielt Krebszellen mit dem tumorspezifischen TCR erkennen und zerstören können.